疾病總覽
天疱瘡 (pemphigus)，ICD-10：L10。
- 一種嚴重的、急性或慢性、以棘層鬆解 (acantholysis) 為基礎、侵犯皮膚與黏膜的水疱性自體免疫疾病。
- 兩個主要型態：尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris，PV) 與落葉狀天疱瘡 (pemphigus foliaceus，PF)。
- PV：皮膚上的鬆弛性水疱 (flaccid blisters) 與黏膜上的糜爛 (erosions)。PF：鱗屑性與結痂性的皮膚病灶。
- PV：基底上層棘層鬆解 (suprabasal acantholysis)。PF：角質層下棘層鬆解 (subcorneal acantholysis)。
- 針對橋粒芯蛋白 (desmogleins，一種跨膜橋粒黏附分子) 的 IgG 自體抗體。
- 病情嚴重且可能致命，除非以免疫抑制劑治療。
流行病學與致病機轉
分類與流行病學 (Classification and Epidemiology)
分類見表 6-2。
尋常性天疱瘡 (Pemphigus vulgaris，PV) 罕見，較常見於猶太裔與地中海裔個體。
落葉狀天疱瘡 (Pemphigus foliaceus，PF) 亦罕見，但於巴西鄉村地區為地方性流行（fogo selvagem，野火），盛行率可高達 3.4%。
發病年齡 (Age of Onset) 四十至 60 歲；fogo selvagem 亦發生於兒童與年輕成人。
性別 (Sex) 男女發生率相當，但在突尼西亞與哥倫比亞，PF 以女性居多。
病因與致病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
一種自體免疫疾病。表皮中細胞間黏附喪失 (acantholysis，棘層鬆解)。其發生係因 IgG 類循環抗體與橋粒芯蛋白 (desmogleins) 結合所致；橋粒芯蛋白為橋粒 (desmosomes) 中的跨膜醣蛋白，屬於鈣黏蛋白超家族 (cadherin superfamily) 成員。橋粒將表皮細胞（角質細胞 keratinocytes）相互連結。在 PV 中，自體抗體針對 desmoglein 3（部分患者亦針對 desmoglein 1）。在 PF 中，僅針對 desmoglein 1。自體抗體干擾鈣依賴性 (calcium-sensitive) 黏附功能，因而誘發棘層鬆解。
臨床表現與分類
尋常性天疱瘡 (Pemphigus Vulgaris)
尋常性天疱瘡通常始於口腔黏膜，但可能歷經數月後皮膚病灶才出現。較少見的情況是一開始即為廣泛性、急性的大疱 (bullae) 爆發。無搔癢，但糜爛處有灼熱與疼痛。疼痛且觸痛的口腔病灶可能妨礙適當進食。可有鼻出血 (epistaxis)、聲音嘶啞 (hoarseness) 與吞嚥困難 (dysphagia)。並有虛弱、倦怠與體重減輕。
皮膚病灶 (Skin Lesions) 含漿液內容物的水疱與大疱，鬆弛（鬆軟）（圖 6-8），易破裂並滲液（圖 6-9），發生於正常皮膚上，隨機散布且彼此分離。可為局部（例如侷限於口腔或界限分明的皮膚區域）或呈隨機分布的廣泛性。廣泛的糜爛容易出血（圖 6-10），結痂尤其見於頭皮。由於水疱極易破裂，許多患者僅見疼痛性糜爛。
尼氏徵象 (Nikolsky Sign) 在病灶附近以手指側向施壓可使外觀正常的表皮剝離，導致糜爛。對大疱施壓會使水疱向側方延展。
好發部位 (Sites of Predilection) 頭皮、臉部、胸部、腋窩、腹股溝與臍部。在臥床患者中，背部可有廣泛侵犯（圖 6-10）。
黏膜 (Mucous Membranes) 大疱罕見，多見口腔（見第 33 節）、鼻、咽、喉或陰道的糜爛。
其他型態 (Other Types)
其他型態見表 6-2。
增殖性天疱瘡 (Pemphigus Vegetans，PVeg) 為 PV 的變異型。通常侷限於間擦部位 (intertriginous regions)、口周區域、頸部與頭皮。呈現離心性擴展的肉芽腫性、增殖性、化膿性斑塊。在這些患者中，對 PV 的自體免疫損傷產生肉芽腫性反應（圖 6-11）。
藥物誘發性 PV (Drug-Induced PV) 臨床上與偶發性 PV 完全相同。多種不同藥物與之相關，最重要者為 captopril 與 D-penicillamine。
落葉狀天疱瘡 (Pemphigus Foliaceus) PF 無黏膜病灶，始於紅斑基底上的鱗屑性、結痂性病灶，最初出現於脂漏部位 (seborrheic areas)。
皮膚病灶 (Skin Lesions) 最常見於臉部、頭皮、上胸部與腹部。紅斑基底上的鱗屑性、結痂性糜爛（圖 6-12）。在早期或局部疾病中，於脂漏部位界限分明；可維持局部或進展為廣泛性疾病與剝脫性紅皮症 (exfoliative erythroderma)。初始病灶亦為鬆弛性大疱，但因位置表淺而罕見（見皮膚病理）。
巴西天疱瘡 (Brazilian Pemphigus，Fogo Selvagem) 為 PF 的一種特殊型態，於巴西中南部呈地方性流行。臨床上、組織學上與免疫病理學上與 PF 完全相同。患者移居都市地區後改善，但返回流行地區後復發。可能與一種節肢動物媒介的感染原 (arthropod-borne infectious agent) 相關，其群聚分布類似黑蠅 (black fly—simulium nigrimanum)。估計流行地區每年新增超過 1000 例。
紅斑性天疱瘡 (Pemphigus Erythematosus，PE) 同義詞：Senear–Usher 症候群。為 PF 的一種局部變異型，主要侷限於脂漏部位。於臉部「蝴蝶 (butterfly)」區、前額、胸骨前 (presternal) 與肩胛間 (interscapular) 區域出現紅斑性、結痂性與糜爛性病灶。可能有抗核抗體 (antinuclear antibodies)。
藥物誘發性 PF (Drug-Induced PF) 如同 PV，與 D-penicillamine 相關，較少由 captopril 及其他藥物所致。在多數但非全部情況下，停用致病藥物後皮疹消退。
新生兒天疱瘡 (Neonatal Pemphigus) 非常罕見，為自患病母親經胎盤傳遞 (transplacental transmission)；可自發消退。
副腫瘤性天疱瘡 (Paraneoplastic Pemphigus)
此為一獨立性疾病 (disease sui generis)，於第 19 節討論。
診斷與鑑別診斷
實驗室檢查 (Laboratory Examinations)
皮膚病理 (Dermatopathology) PV：光學顯微鏡（選取早期小型大疱，若無則取較大水疱或糜爛之邊緣）。角質細胞於基底上層分離，導致剛好在基底細胞層上方的裂隙，並形成含有分離、變圓（棘層鬆解 acantholytic）角質細胞的水疱。PF：表淺型，棘層鬆解發生於表皮的顆粒層 (granular layer)。
免疫病理 (Immunopathology) 直接免疫螢光 (direct immunofluorescence，IF) 染色顯示病灶及病灶周圍皮膚的表皮細胞間質中有 IgG 與常見的 C3 沉積。在 PE 中，免疫球蛋白與補體沉積亦見於真皮–表皮交界處 (dermal epidermal junction)。
血清 (Serum) 自體抗體 (IgG) 可由間接免疫螢光 (indirect IF，IIF) 或酵素免疫分析 (ELISA) 偵測。抗體效價通常與疾病活性相關。在 PV 中，自體抗體針對位於角質細胞橋粒的 130-kDa 醣蛋白 desmoglein 3。在 PF 中，自體抗體針對角質細胞橋粒中的 160-kDa 細胞間（細胞表面）抗原 desmoglein 1。
診斷與鑑別診斷 (Diagnosis and Differential Diagnosis)
鑑別診斷包括所有型態的後天性水疱性疾病（見表 6-3）。若僅有口腔病灶，鑑別診斷包含：口瘡 (aphthae)、黏膜扁平苔癬 (mucosal lichen planus) 與多形性紅斑 (erythema multiforme)。皮膚與黏膜切片、直接 IF，以及循環自體抗體的證實可確認高度懷疑的診斷。
治療與處置
病程 (Course)
在多數情況下，除非以免疫抑制劑積極治療，疾病將無可避免地進展至死亡。自治療問世以來，死亡率已顯著降低。目前，罹病率 (morbidity) 主要與糖皮質類固醇 (glucocorticoids) 及免疫抑制治療相關。
處置 (Management)
需要專業知識與經驗。治療應由皮膚科醫師執行。
糖皮質類固醇 (Glucocorticoids) prednisone 每公斤體重 1 to 2 mg/kg，直至不再形成新水疱。隨後快速減量至約初始劑量的一半，直到患者幾乎清除，再非常緩慢地將劑量遞減至最低有效維持劑量。
併用免疫抑制治療 (Concomitant Immunosuppressive Therapy) 併用免疫抑制劑以達到節省糖皮質類固醇 (glucocorticoid-sparing) 的效果：
- Azathioprine 最常用於天疱瘡的非類固醇治療。開始前須檢查 thiopurine methyl transferase 濃度。每公斤體重 2.5 mg/kg，持續數月，之後以 50 mg 維持劑量。骨髓抑制 (myelosuppression)、惡性腫瘤與感染為潛在副作用。
- Mycophenolate mofetil 可用於每日 2 to 3 g 的劑量。副作用較 azathioprine 輕微。
- Rituximab 針對 CD20 的單株抗體，作用於 B 細胞（即產生自體抗體之漿細胞的前驅細胞）。在中度至重度侵犯的患者，可考慮加入第一線治療。可能出現嚴重感染。
- Dapsone 有限的資料顯示每日 50 to 200 mg 的劑量可能對落葉狀天疱瘡 (pemphigus foliaceus) 有幫助。葡萄糖-6-磷酸去氫酶 (glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD) 缺乏的患者發生嚴重溶血性貧血 (hemolytic anemia) 的風險增加。
其他措施 (Other Measures) 清潔沐浴、濕敷、外用與病灶內注射糖皮質類固醇，以及對確診之細菌感染給予抗菌治療。矯正體液與電解質失衡。
監測 (Monitoring) 臨床上監測皮膚病灶的改善與藥物相關副作用的發生。實驗室監測天疱瘡抗體效價，以及糖皮質類固醇與／或免疫抑制劑誘發之不良反應的血液學與代謝指標。
預後與追蹤
在多數情況下，除非積極治療，疾病將無可避免地進展至死亡（見前文「病程」）。自治療問世以來死亡率已顯著降低，目前罹病率主要與糖皮質類固醇及免疫抑制治療相關。臨床與實驗室追蹤應持續監測皮膚病灶改善、抗體效價以及治療相關之不良反應。
圖 6-8：尋常性天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)。此為典型的初始病灶：外觀正常皮膚上鬆弛、易破裂的大疱。破裂的水疱導致糜爛，隨後結痂，如圖中兩個較小的病灶所示。（保留英文專有名詞）
圖 6-9：尋常性天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)。一位 40 歲男性下背部廣泛融合的鬆弛性水疱，其全身性皮疹包含頭皮與黏膜。糜爛的病灶極度疼痛。（保留英文專有名詞）
圖 6-10：尋常性天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)。一位 53 歲男性廣泛融合的糜爛，非常疼痛且容易出血。幾乎沒有完整的水疱，因其極為脆弱而容易破裂。血痕往側向延伸，因為拍照前患者一直側躺於右側。（保留英文專有名詞）
圖 6-11：增殖性天疱瘡 (Pemphigus vegetans)。一位 50 歲男性腹股溝與恥部呈乳頭瘤狀、花椰菜樣 (cauliflower-like)、滲液的增生物。（保留英文專有名詞）
圖 6-12：落葉狀天疱瘡 (Pemphigus foliaceus)。臉部、頸部與上胸部的表淺糜爛與結痂性紅斑性斑片。（保留英文專有名詞）
天疱瘡分類 (表 6-2)
| 疾病 | 皮膚病灶 | 黏膜 | 組織病理 | 免疫病理 / 血清 | 免疫螢光受質 |
|---|---|---|---|---|---|
| 尋常性天疱瘡 (PV) | 鬆弛性水疱，典型不侵犯掌蹠面；大片糜爛為常見表現；尼氏徵象 (+) | 最常侵犯口腔與鼻黏膜、食道、外陰／子宮頸／陰道、眼部 | 基底上層水疱伴棘層鬆解，「墓碑列 (row of tombstones)」外觀 | 角質細胞表面結合 IgG（細胞間型）；desmoglein 3，有時 desmoglein 1 | 以天竺鼠食道或人類皮膚為受質最佳，IgG 呈細胞間型 |
| 增殖性天疱瘡 (PVeg)（PV 變異型） | 糜爛發展出過度乳頭瘤狀組織與結痂；間擦部位、頭皮或臉部 | 口腔常受侵犯 | 基底上層棘層鬆解，伴真皮乳頭乳頭瘤狀增生與表皮索向下延伸至真皮；可見角化過度與鱗屑痂；嗜酸性或嗜中性表皮內膿瘍 | 如同 PV | 如同 PV |
| 落葉狀天疱瘡 (PF) | 紅斑基底上的鱗屑、結痂病灶；脂漏分布（臉部、頭皮、上軀幹）；小型鬆弛性水疱為一過性的原發病灶 | 極罕受侵犯 | 早期病灶呈嗜酸性海綿水腫；組織病理顯示角質層下方棘層鬆解；顆粒層下方表皮維持完整；水疱腔內含嗜中性球與棘層鬆解表皮細胞的角質層下膿疱 | desmoglein 1 | 以猴食道為受質最佳，IgG 呈細胞表面型 |
| 地方性落葉狀天疱瘡 (Fogo selvagem)（PF 變異型） | 類似落葉狀天疱瘡 | — | — | desmoglein 1 | — |
| 紅斑性天疱瘡 (Pemphigus erythematosus)（PF 變異型） | 脂漏分布的結痂病灶；類似落葉狀天疱瘡，特徵為灼熱感，並於日曬後惡化 | — | — | 顆粒性基底膜帶 (granular basement membrane zone) 有 IgG 與 C3 沉積，IgG 呈細胞間型 | — |
表 6-2：天疱瘡的分類 (Classification of Pemphigus)。
重要後天性水疱性疾病的鑑別診斷 (表 6-3)
| 疾病 | 皮膚病灶 | 黏膜 | 分布 |
|---|---|---|---|
| PV | 正常皮膚上的鬆弛性大疱、糜爛 | 幾乎總是受侵犯，糜爛 | 任何部位，局部或廣泛 |
| PVeg | 肉芽性斑塊，偶於邊緣見水疱 | 如同 PV | 間擦部位、頭皮 |
| PF | 結痂性糜爛，偶見鬆弛性水疱 | 罕受侵犯 | 暴露、脂漏部位或廣泛 |
| 大疱性類天疱瘡 (Bullous pemphigoid) | 正常與紅斑性皮膚上的張力性大疱；蕁麻疹樣斑塊與丘疹 | 10%–35% 侵犯口腔 | 任何部位，局部或廣泛 |
| 後天性表皮鬆解水疱症 (EBA) | 張力性大疱與糜爛，非發炎性或類似 BP、DH 或 LAD 之表現 | 可能嚴重侵犯（口腔食道、陰道） | 受創部位或隨機 |
| 疱疹樣皮膚炎 (Dermatitis herpetiformis) | 成群的丘疹、水疱、蕁麻疹樣斑塊、結痂 | 無 | 好發部位：肘、膝、臀、薦部與肩胛區 |
| 線狀 IgA 皮膚病 (Linear IgA dermatosis) | 環形、成群的丘疹、水疱與大疱 | 口腔糜爛與潰瘍、結膜糜爛與瘢痕 | 任何部位 |
| 疾病 | 組織病理 | 免疫病理／皮膚 | 血清 |
|---|---|---|---|
| PV | 基底上層棘層鬆解 | IgG 細胞間型 | 針對表皮細胞間質的 IgG 抗體 (IIF)；ELISA：針對 desmoglein 3 >>> desmoglein 1 的抗體 |
| PF | 顆粒層棘層鬆解 | IgG，細胞內型 | 針對表皮細胞間質的 IgG 抗體 (IIF)；ELISA：僅針對 desmoglein 1 的抗體 |
| PVeg | 棘層鬆解 ± 表皮內嗜中性膿瘍、表皮增生 | 如同 PV | 如同 PV |
| 大疱性類天疱瘡 (Bullous pemphigoid) | 表皮下水疱 | 基底膜帶 (BMZ) 線狀 IgG 與 C3 | 針對 BMZ 的 IgG 抗體 (IIF)；針對 BPAG1 與 BPAG2 |
| EBA | 表皮下水疱 | BMZ 線狀 IgG | 針對 BMZ 的 IgG 抗體 (IIF)；針對第 VII 型膠原蛋白（ELISA、Western blot） |
| 疱疹樣皮膚炎 (Dermatitis herpetiformis) | 乳頭微膿瘍、表皮下水疱 | 乳頭尖端顆粒性 IgA | 抗肌內膜抗體 (antiendomysial antibodies) |
| 線狀 IgA 皮膚病 (Linear IgA dermatosis) | 伴嗜中性球的表皮下水疱 | BMZ 線狀 IgA | 低效價之針對 BMZ 的 IgA 抗體 |
縮寫：AB，抗體；BMZ，基底膜帶；BP，大疱性類天疱瘡；DH，疱疹樣皮膚炎；EBA，後天性表皮鬆解水疱症；ELISA，酵素連結免疫吸附分析；IIF，間接免疫螢光；LAD，線狀 IgA 皮膚病；PF，落葉狀天疱瘡；PV，尋常性天疱瘡；PVeg，增殖性天疱瘡。
表 6-3：重要後天性水疱性疾病的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Important Acquired Bullous Diseases)。