疾病總覽
硬皮病 (scleroderma)，ICD-10：M34。
- 硬皮病為一種多系統疾病，其特徵為皮膚與多種內臟器官（尤其是肺、心臟與胃腸道）的發炎性 (inflammatory)、血管性 (vascular) 與硬化性 (sclerotic) 變化。
- 可區分為侷限型全身性硬皮病 (limited systemic scleroderma, lSSc)（60%）與瀰漫型全身性硬皮病 (diffuse systemic scleroderma, dSSc)。
- 始終存在的臨床特徵為皮膚硬化 (skin sclerosis) 與雷諾現象 (Raynaud phenomenon)。
- 具相當程度的病態 (morbidity)；瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 死亡率高。
- 同義詞：進行性全身性硬化症 (progressive systemic sclerosis)、全身性硬化症 (systemic sclerosis) 與全身性硬皮病 (systemic scleroderma)。
流行病學與致病機轉
流行病學 (Epidemiology)
盛行率 (Prevalence) 美國人口每百萬人中 20 例 (Twenty per million)。
發病年齡 (Age of Onset) 30 至 50 歲 (Thirty to 50 years)。
性別 (Sex) 女性比男性為 4:1。
病因與致病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
不明。初始事件可能為血管中的內皮細胞損傷 (endothelial cell injury)。發生水腫，繼之為纖維化 (fibrosis)；皮膚微血管數目減少；其餘的微血管則擴張並增生，形成可見的微血管擴張 (telangiectasia)。
分類 (Classification)
全身性硬皮病可分為兩個亞型：侷限型全身性硬皮病 (limited systemic scleroderma, lSSc) 與瀰漫型全身性硬皮病 (diffuse systemic scleroderma, dSSc)。
侷限型全身性硬皮病 (lSSc) 患者佔 60%；患者通常為女性；年齡較瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 患者為大；具長期的雷諾現象 (Raynaud phenomenon) 病史，皮膚侵犯侷限於手、足、臉部與前臂（肢端硬化 acrosclerosis），且抗中節抗體 (anticentromeric antibodies) 發生率高。侷限型全身性硬皮病 (lSSc) 包含 CREST 症候群 (CREST syndrome)，全身性侵犯可能多年不出現；患者通常死於其他原因。
瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 患者發病相對快速且為瀰漫性侵犯，不僅及於手與足，也及於軀幹與臉部，伴有滑膜炎 (synovitis)、腱鞘炎 (tendosynovitis) 與內臟侵犯的早期發生。抗中節抗體 (anticentromere antibodies) 不常見，但 Scl-70（抗第一型拓樸異構酶 antitopoisomerase I）抗體存在於 33% 的患者。
臨床表現與分類
臨床表現 (Clinical Manifestation)
雷諾現象 (Raynaud phenomenon)（見第 352 頁）伴隨指端疼痛、冰冷。手指與膝部的疼痛／僵硬。游走性多發性關節炎 (migratory polyarthritis)。火燒心 (heartburn)、吞嚥困難 (dysphagia)，尤其是進食固體食物時。便秘、腹瀉、腹脹、吸收不良 (malabsorption) 與體重減輕。運動性呼吸困難 (exertional dyspnea) 與乾咳。
皮膚 (Skin)
手／足 (Hands/Feet) 早期：雷諾現象 (Raynaud phenomenon) 伴三相性顏色變化，即蒼白 (pallor)、發紺 (cyanosis) 與潮紅 (rubor)（圖 14-39B，亦見圖 14-37）。先於硬化數月至數年出現。手／足的非凹陷性水腫 (nonpitting edema)。指尖（「鼠咬狀壞死」“rat bite necrosis”）（圖 14-40A）與指節 (knuckles) 的疼痛性潰瘍；癒合後留下凹陷性疤痕 (pitted scars)。晚期：手指逐漸變細的指端硬化 (sclerodactyly with tapering of fingers)（聖母手指 Madonna fingers）（圖 14-39A），皮膚呈蠟樣、有光澤、變硬，緊貼於下方組織而無法摺疊或起皺；關節上方有皮革樣捻髮音 (leathery crepitation)、屈曲攣縮 (flexion contractures)；甲周微血管擴張 (periungual telangiectasia)，指甲於縮短的遠端指骨上生長成爪狀 (clawlike)（圖 14-39B）。骨吸收 (bony resorption) 與潰瘍導致遠端指骨喪失。汗腺喪失伴無汗症 (anhidrosis)；遠端肢體毛髮稀疏並完全脫落。
臉部 (Face) 早期：眼眶周圍水腫 (periorbital edema)。晚期：水腫與纖維化導致正常臉部紋路消失、呈面具樣 (mask-like)（患者看起來比實際年齡年輕）（圖 14-41）、嘴唇變薄、小口症 (microstomia)、口周放射狀皺溝 (radial perioral furrowing)（圖 14-40B）與鳥喙樣尖鼻 (beak-like sharp nose)。微血管擴張 (telangiectasia)（圖 14-42）與瀰漫性色素沉著 (diffuse hyperpigmentation)。
軀幹 (Trunk) 在瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 中，胸部與上下肢近端早期即受侵犯。皮膚緊繃、僵硬、呈蠟樣且無法摺疊。胸壁呼吸動作與關節活動度受損。
其他變化 (Other Changes)
皮膚鈣化 (Cutaneous Calcification) 發生於指尖、骨突處或任何硬皮病部位；可能潰瘍並滲出白色糊狀物。
顏色變化 (Color Changes) 色素沉著 (hyperpigmentation) 可能呈全身性，於四肢可能伴隨毛囊周圍色素脫失 (perifollicular hypopigmentation)。
黏膜 (Mucous Membranes) 舌下韌帶硬化；少見地，牙齦與舌頭出現疼痛性硬結 (induration)。
皮疹分布 (Distribution of Lesions) 早期：在侷限型全身性硬皮病 (lSSc) 中，早期侵犯見於手指、手與臉部，許多患者的硬皮病維持侷限於這些區域。晚期：遠端上下肢可能受侵犯，偶爾及於軀幹。在瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 中，四肢與軀幹的硬化可能於肢端侵犯後不久或同時開始。
臨床變異型 (Clinical Variant)
CREST 症候群 (CREST syndrome)，即皮膚鈣質沉著症 (calcinosis cutis) + 雷諾現象 (Raynaud phenomenon) + 食道功能障礙 (esophageal dysfunction) + 指端硬化 (sclerodactyly) + 微血管擴張 (telangiectasia)。斑狀、毯狀微血管擴張 (macular, mat-like telangiectasia)，尤其見於臉部（圖 14-42）、上軀幹與手；亦見於整個胃腸道。鈣質沉著 (calcinosis) 發生於骨突處、指尖、肘部與股骨大轉子區 (trochanteric regions)。
診斷與鑑別診斷
一般檢查 (General Examination)
食道 (Esophagus) 吞嚥困難 (dysphagia)、蠕動減弱與逆流性食道炎 (reflux esophagitis)。
胃腸系統 (Gastrointestinal System) 小腸侵犯可能導致便秘、腹瀉、腹脹與吸收不良 (malabsorption)。
肺 (Lung) 肺纖維化 (pulmonary fibrosis) 與肺泡炎 (alveolitis)。因胸壁活動受限而導致肺功能下降。
心臟 (Heart) 心臟傳導缺損、心臟衰竭與心包炎 (pericarditis)。
腎臟 (Kidney) 45% 患者有腎臟侵犯。緩慢進行性的尿毒症 (uremia)、惡性高血壓 (malignant hypertension)。
肌肉骨骼系統 (Musculoskeletal System) 腕隧道症候群 (carpal tunnel syndrome)。肌肉無力。
實驗室檢查 (Laboratory Examinations)
皮膚病理學 (Dermatopathology) 早期：真皮血管周圍、汗腺小球 (eccrine coils) 與真皮-皮下交界處的輕度細胞浸潤。晚期：膠原束 (collagen bundles) 增寬與均質化、束間間隙消失與減少、真皮增厚並以玻璃樣變性的膠原 (hyalinized collagen) 取代上層或全部的皮下脂肪。血管稀少、血管壁增厚／玻璃樣變性。
自體抗體 (Autoantibodies) 瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 患者具循環性抗核抗體 (ANA)。自體抗體與中節蛋白 (centromere proteins) 或 DNA 拓樸異構酶 I (DNA topoisomerase I) 起反應；較少患者具抗核抗體。抗中節自體抗體 (anticentromeric autoantibodies) 發生於 21% 的瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 與 71% 的 CREST 患者，DNA 拓樸異構酶 I（Scl-70）抗體發生於 33% 的瀰漫型全身性硬皮病 (dSSc) 與 18% 的 CREST 患者。抗 RNA 聚合酶 III (anti-RNA polymerase III) 與腎臟危象 (renal crisis) 及死亡率增加相關；抗 PM-Scl (anti-PM-Scl) 與雷諾現象及較佳預後相關。
圖 14-37：雷諾現象 (Raynaud phenomenon)。此手呈現遠端發紺 (distal cyanosis)；在甲床 (nailbeds) 尤其明顯；近端皮膚因血管痙攣 (vasospasm) 而呈白色。此類發作可能在接觸冷水後發生。
圖 14-39：硬皮病（侷限型全身性硬皮病 lSSc）：肢端硬化 (acrosclerosis)。(A) 手與手指水腫（非凹陷性）；皮膚無皮膚皺褶且緊貼於下方組織。遠端手指逐漸變細（聖母手指 Madonna fingers）。(B) 手指顯示偏藍紅斑與血管收縮（藍與白）：雷諾現象 (Raynaud phenomenon)。手指水腫，皮膚緊貼。遠端指骨（食指與中指）縮短，與骨吸收 (bony resorption) 相關。
圖 14-40：硬皮病（侷限型全身性硬皮病 lSSc）：肢端硬化 (acrosclerosis)。(A) 指尖典型的「鼠咬狀」(“rat bite”) 壞死與潰瘍。(B) 嘴唇變薄——小口症 (microstomia)（當患者嘗試張口時會更明顯）、口周放射狀皺溝 (radial perioral furrowing)。鳥喙樣尖鼻。
圖 14-41：硬皮病（瀰漫型全身性硬皮病 dSSc）。面具樣面容 (mask-like facies)，皮膚緊繃、有光澤且正常臉部紋路消失，使外觀比實際年齡年輕；頭髮為染色。嘴唇變薄與口周硬化導致小口。亦可見硬化（白色、閃亮的區域）與多發性微血管擴張 (telangiectases)（於此放大倍率下不可見）。
圖 14-42：硬皮病：CREST 症候群 (CREST syndrome)。前額有眾多斑狀或毯狀微血管擴張 (macular or matlike telangiectases)。（經 Dr. Kenneth Greer 許可使用。）