疾病總覽
結節性硬化症 (tuberous sclerosis, TS)，ICD-10：Q85.1。
- 結節性硬化症為一種體染色體顯性 (autosomal-dominant) 疾病，源自基因程序化的外胚層 (ectodermal) 與中胚層 (mesodermal) 細胞增生 (hyperplasia)，表現為皮膚、中樞神經系統 (CNS，錯構瘤 hamartomas)、心臟、腎臟及其他器官的多種病灶。
- 主要的早期表現為癲癇發作 (seizures)、智能障礙 (mental retardation) 與先天性白斑 (congenital white spots) 三聯徵 (triad)。
- 顏面血管纖維瘤 (facial angiofibromata) 具病理特異性 (pathognomonic)，但要到第三或第四歲才出現。
流行病學與致病機轉
發生率 (Incidence) 在精神療養機構中為 1:100 至 1:300；在一般族群中為 1:20,000 至 1:100,000。
發病年齡 (Age of Onset) 嬰兒期。
性別 (Sex) 發生率男女相等。
種族 (Race) 所有種族。
遺傳 (Heredity) 體染色體顯性。TS 由腫瘤抑制基因 (tumor-suppressor gene) TSCS1 或 TSCS2 的突變所致。TSCS1 位於染色體 9q34；TSCS2 位於 16p13.3。
臨床表現與分類
白色斑塊 (white macules) 於出生時即存在或於嬰兒期出現（>80% 在 1 歲前出現，100% 在 2 歲前出現）；>20% 的血管纖維瘤 (angiofibromata) 在 1 歲時即存在，50% 在 3 歲前出現。癲癇發作（嬰兒痙攣 infantile spasms）發生於 86%；癲癇發作越早出現，智能障礙越嚴重。智能障礙 (mental retardation)（49%）。皮膚病灶 (skin lesions)（發生率 96%）。
皮膚病灶
低黑色素斑 (Hypomelanotic Macules) 呈「灰白色 (off-white)」；單發或多發，通常多於三個。多角形 (polygonal) 或「拇指印 (thumbprint)」狀，0.5 至 2 cm；柳葉形 (lance ovate) 或「梣葉 (ashleaf)」斑（圖 16-2），3 至 4 cm（可達 12 cm）；細小的白色「五彩碎紙 (confetti)」斑，1 至 2 mm（圖 16-3）。白色斑塊出現於軀幹（>）、下肢（>）、上肢（7%）、頭頸部（5%）。白色斑塊在 Wood 燈 (Wood light) 下會發亮（圖 16-2B）。
血管纖維瘤 (Angiofibromas) 0.1 至 0.5 cm，圓頂狀且光滑，呈紅色或膚色（圖 16-4）。發生於臉部中央。質地堅實且散布，但可能融合；舊稱皮脂腺瘤 (adenoma sebaceum)，但實為血管纖維瘤（見於 70%）。
斑塊 (Plaques) 代表結締組織痣 (connective tissue nevi)（「鯊魚皮 (shagreen)」斑），見於 40%；呈膚色；發生於背部與臀部（圖 16-5B）。
甲周丘疹或結節 (Periungual Papules or Nodules) 甲纖維瘤 (ungual fibromas，Koenen 腫瘤 Koenen tumors) 見於 22%，於兒童晚期出現，其病理與顏面丘疹相同（血管纖維瘤）（圖 16-5A）。
相關系統 (Associated Systems)
中樞神經系統（產生癲癇發作的腫瘤）、眼睛（灰色或黃色視網膜斑塊 retinal plaques，50%）、心臟（良性橫紋肌瘤 benign rhabdomyomas），以及混合細胞型的錯構瘤 (hamartomas)（腎臟、肝臟、甲狀腺、睪丸與胃腸系統）。
診斷與鑑別診斷
實驗室檢查 (Laboratory Examinations)
皮膚病理學 (Dermatopathology) 白色斑塊：黑色素細胞 (melanocytes) 數目減少、黑色素體 (melanosome) 體積縮小、黑色素細胞與角質細胞 (keratinocytes) 中黑色素 (melanin) 減少。血管纖維瘤：纖維母細胞 (fibroblasts) 增生、膠原蛋白 (collagen) 增加、血管新生 (angioneogenesis)、微血管擴張 (capillary dilatation)，以及彈性組織 (elastic tissue) 缺失。
腦部病理 (Brain Pathology) 「結節 (tubers)」為神經膠質瘤 (gliomas)。
影像學 (Imaging) 頭顱 X 光 (Skull X-Ray)：多發鈣化緻密影 (calcific densities)。CT 掃描：腦室變形 (ventricular deformity) 及沿紋狀體–視丘邊界 (striothalamic borders) 的腫瘤沉積。MRI：室管膜下結節 (subependymal nodules)。腦電圖 (Electroencephalography)：異常。腎臟超音波 (Renal Ultrasound)：顯示腎臟錯構瘤 (renal hamartoma)。
診斷 (Diagnosis)
嬰兒身上出現超過五個梣葉斑 (ash leaf macules)（圖 16-2）即高度提示本病。五彩碎紙斑 (confetti spots)（圖 16-2）幾乎具病理特異性。應透過家族成員研究、各類影像檢查以及腦電圖來評估病人。智能障礙與癲癇發作可能不存在。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
白斑 (White Spots) 局部性白斑 (focal vitiligo)、貧血性痣 (nevus anemicus)、汗斑 (tinea versicolor)、脫色素痣 (nevus depigmentosus)、白色糠疹 (pityriasis alba) 與發炎後低黑色素症 (postinflammatory hypomelanosis)。
血管纖維瘤 (Angiofibromas) 毛髮上皮瘤 (tricholemmona)、汗管瘤 (syringoma)、臉部膚色丘疹與真皮痣 (dermal nevi)。注意：顏面血管纖維瘤 (angiofibromata)（圖 16-4）曾被誤認為尋常性痤瘡 (acne vulgaris) 或酒糟 (rosacea) 而加以治療。
甲周纖維瘤 (Periungual Fibromas) 尋常疣 (verruca vulgaris)。
治療與處置
預防 (Prevention) 諮詢 (Counseling)。
治療 (Treatment) 雷射手術 (laser surgery) 治療血管纖維瘤。支持組織：https://www.tscalliance.org
預後與追蹤
結節性硬化症為一種嚴重的體染色體疾病，因智能障礙而在行為上造成重大問題，治療上的目標為控制癲癇發作。嚴重病例中，30% 在五歲前死亡，50 至 75% 在成年前死亡。惡性神經膠質瘤 (malignant gliomas) 並不少見。基因諮詢 (genetic counseling) 至為必要。
圖 16-2：結節性硬化症——梣葉狀低色素斑 (ash-leaflet hypopigmented macules)。(A) 一名膚色偏褐的孩童下肢上三個界線清楚、細長（梣葉狀 ash-leaflet shaped）的低黑色素斑。(B) 在淺色皮膚上的梣葉狀低黑色素斑於 Wood 燈 (Wood light) 下更易觀察，會發亮。
圖 16-3：結節性硬化症——「五彩碎紙 (confetti)」斑。腿部多發、散在、細小、如五彩碎紙般、大小不一的低色素斑。這些病灶具病理特異性 (pathognomonic)。
圖 16-4：結節性硬化症——血管纖維瘤 (angiofibromas)。臉頰與鼻部融合性、細小、血管瘤樣（紅斑性、發亮）的丘疹。這些病灶在出生後最初幾年並不存在；僅在出生後最初 5 年之後才出現。（經 Dr. Barrett Zlotoff 許可使用。）
圖 16-5：結節性硬化症。(A) 甲周纖維瘤 (periungual fibroma，Koenen 腫瘤 Koenen tumor)。(B) 鯊魚皮斑 (shagreen patch)，略隆起、呈膚色。此代表結締組織痣 (connective tissue nevus)。（經 Dr. Jennifer Tan 許可使用。）