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冷凝球蛋白血症 (cryoglobulinemia，CG)，ICD-10：D89.1。
- 冷凝球蛋白血症 (cryoglobulinemia，CG) 是指血清中的免疫球蛋白（於低溫時沉澱、於 37°C 時再溶解）與其他免疫球蛋白或蛋白質形成複合物。
- 相關的臨床表現包括發生於冷暴露部位的紫斑 (purpura)、雷諾現象 (Raynaud phenomenon)、寒冷性蕁麻疹 (cold urticaria)、肢端出血性壞死 (acral hemorrhagic necrosis)、出血性疾病 (bleeding disorders)、血管炎 (vasculitis)、關節痛 (arthralgia)、神經學表現、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly) 以及腎絲球腎炎 (glomerulonephritis)。
- 冷凝球蛋白 (cryoglobulins) 的沉澱（當大量存在時）造成血管阻塞，並亦與高黏稠度 (hyperviscosity) 相關。
- 冷凝球蛋白導致血小板聚集 (platelet aggregation)／凝血因子 (clotting factors) 消耗，造成凝血障礙 (coagulation disorder)。
- 免疫複合物 (immune complex) 沉積後引發補體活化 (complement activation) 與血管炎 (vasculitis)。
流行病學與致病機轉
病因與致病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
第 I 型冷凝球蛋白 (Type I Cryoglobulins) 單株免疫球蛋白 (monoclonal immunoglobulins，IgM、IgG、IgA、輕鏈 light chains)。與漿細胞惡病質 (plasma cell dyscrasias) 相關，如多發性骨髓瘤 (multiple myeloma)、瓦氏巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia)，以及淋巴增生性疾病 (lymphoproliferative disorders) 如 B 細胞淋巴瘤 (B cell lymphoma)。
第 II 型冷凝球蛋白 (Type II Cryoglobulins) 混合型冷凝球蛋白 (mixed cryoglobulins)：兩種免疫球蛋白成分，其一為單株（通常為 IgG，較少為 IgM），另一為多株 (polyclonal)。與多發性骨髓瘤 (multiple myeloma)、瓦氏巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia)、慢性淋巴球性白血病 (chronic lymphocytic leukemia)；類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus) 與修格蘭氏症候群 (Sjögren syndrome) 相關。
第 III 型冷凝球蛋白 (Type III Cryoglobulins) 多株免疫球蛋白 (polyclonal immunoglobulins)，與多株 IgG 或非免疫球蛋白血清成分形成冷沉澱物 (cryoprecipitate)，偶爾混合補體 (complement) 與脂蛋白 (lipoproteins)。代表免疫複合物疾病 (immune complex disease)。與自體免疫疾病 (autoimmune diseases)、結締組織疾病 (connective tissue diseases)；以及多種感染性疾病相關，即 B 型肝炎 (hepatitis B)、C 型肝炎 (hepatitis C)、EB 病毒感染 (Epstein–Barr virus infection)、巨細胞病毒感染 (cytomegalovirus infection)、亞急性細菌性心內膜炎 (subacute bacterial endocarditis)、痲瘋 (leprosy)、梅毒 (syphilis) 與鏈球菌感染 (streptococcal infections)。
臨床表現與分類
在 <50% 的病例中有寒冷敏感性 (cold sensitivity)。冷暴露後可能發生寒顫、發燒、呼吸困難 (dyspnea) 與腹瀉。紫斑 (purpura) 亦可能於長時間站立或久坐後出現。由於其他器官系統的侵犯，可出現關節痛 (arthralgia)、腎臟症狀、神經學症狀、腹痛與動脈血栓 (arterial thrombosis)。
- 非發炎性紫斑 (noninflammatory purpura)（通常為第 I 型），發生於冷暴露部位，例如耳輪 (helix)（圖 20-6）或鼻尖。
- 肢端發紺 (acrocyanosis) 與雷諾現象 (Raynaud phenomenon)，伴隨或不伴隨指趾尖端、或手臂或腿部他處的嚴重壞疽 (gangrene)（通常為第 I 型或第 II 型）（圖 20-7）。
- 可觸及性紫斑 (palpable purpura) 伴水皰 (bullae) 與壞死 (necroses)（通常為第 II 型與第 III 型），因過敏性血管炎 (hypersensitivity vasculitis) 所致，於下肢成批出現並延伸至大腿與腹部；由站起來所誘發（圖 20-8），較少由寒冷誘發。
B A
- 網狀青斑 (livedo reticularis)，多見於四肢。
- 由寒冷誘發的蕁麻疹 (urticaria)，伴隨紫斑。
- 全身性侵犯：在患有原發性混合型冷凝球蛋白血症 (essential mixed CG)（第 II 型）的個體中，有 30% 至 60% 發展出腎臟疾病，伴隨高血壓、水腫或腎衰竭。神經學侵犯表現為周邊感覺運動性多發神經病變 (peripheral sensorimotor polyneuropathy)，呈現感覺異常 (paresthesias) 或垂足 (foot drop)。關節炎 (arthritis)。肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)。
診斷與鑑別診斷
- 診斷藉由測定冷凝球蛋白 (cryoglobulins) 而確認（血液抽入加溫過的注射器，經加溫離心機移除紅血球 (RBC)；血漿置於 Wintrobe 管中於 4°C 冷藏 24 至 72 小時，再離心並測定冷凝比容 (cryocrit)），並診斷其潛在疾病。
治療與處置
- 治療即針對潛在疾病。原發性 (idiopathic) 疾病可以血漿置換術 (plasmapheresis)、口服皮質類固醇 (oral corticosteroids) 與 mycophenolate mofetil 治療。
預後與追蹤
- 病程的特徵為由寒冷或潛在疾病活動度波動所誘發的週期性發疹 (cyclic eruptions)。
圖 20-6：冷凝球蛋白血症：單株型（第 I 型）(Cryoglobulinemia: Monoclonal (type I))。此非發炎性、紫斑性病灶位於耳輪 (helix)，於秋天第一個寒冷日出現。
圖 20-7：冷凝球蛋白血症：混合型（第 II 型）(Cryoglobulinemia: Mixed (type II))。(A) 前臂皮膚廣泛的壞死與出血。手部與足部亦有指趾壞疽 (digital gangrene)。(B) 兩腿廣泛的出血性壞死。四趾亦有肢端壞疽 (acral gangrene)。
圖 20-8：冷凝球蛋白血症：多株型（第 III 型）(Cryoglobulinemia: Polyclonal (type III))。可觸及性紫斑 (palpable purpura) 伴廣泛的出血性水皰與壞死，如同其他任何型態的過敏性血管炎 (hypersensitivity vasculitis)（與圖 14-51 比較）。患者患有糖尿病並截除數趾。