疾病總覽
肥大細胞增生症候群 (mastocytosis syndromes)，ICD-10：Q82.2。
- 肥大細胞增生症 (mastocytosis) 是肥大細胞 (mast cells) 在皮膚及各器官的異常堆積。
- WHO 修訂版肥大細胞增生症分類的簡要版列於表 20-3。
- 皮膚是最常受侵犯的器官系統。
- 皮膚病灶為侷限性結節型或全身性斑丘疹型 (localized nodular or generalized maculopapular)（表 20-4）。
- 由於釋放具藥理活性的物質，皮膚症狀為蕁麻疹性腫脹或起水疱並伴隨搔癢 (urticarial swelling or blistering with pruritus)；全身性症狀為臉部潮紅 (blushing)、嘔吐、腹瀉、頭痛與昏厥 (syncope)。
- 多數肥大細胞增生症患者僅有皮膚侵犯，且其中多數無全身性症狀。然而，多達半數的全身性肥大細胞增生症 (systemic mastocytosis) 患者可能沒有任何皮膚表現。
WHO 修訂版分類
皮膚肥大細胞增生症 (cutaneous mastocytosis，CM)
- 斑丘疹型皮膚肥大細胞瘤 (maculopapular cutaneous mastocytoma，色素性蕁麻疹 urticarial pigmentosa)
- 散播型皮膚肥大細胞瘤 (disseminated cutaneous mastocytoma)
- 皮膚肥大細胞瘤 (mastocytoma of skin)
全身性肥大細胞瘤 (systemic mastocytoma)
- 惰性全身性肥大細胞增生症 (indolent systemic mastocytosis，ISM)
- 燜燒型全身性肥大細胞瘤 (smoldering systemic mastocytoma，SSM)
- 合併相關株系性非肥大細胞系血液疾病之全身性肥大細胞增生症 (systemic mastocytosis with an associated clonal hematologic nonmast cell lineage disease，SM-AHNMD)
- 侵襲性全身性肥大細胞增生症 (aggressive systemic mastocytosis，ASM)
- 肥大細胞白血病 (mast cell leukemia，MCL)
肥大細胞肉瘤 (mast cell sarcoma，MCS)
來源：經許可改編自 Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017; 129(11):1420–1427. Copyright © 2017 American Society of Hematology.
流行病學與致病機轉
流行病學 (Epidemiology)
發病年齡 (Age of Onset) 介於出生至 2 歲之間（55%）（NCM、PPCM、UP），但肥大細胞增生症可發生於任何年齡；嬰兒期發病的肥大細胞增生症罕與全身性肥大細胞增生症相關。
性別 (Sex) 男性略多。
盛行率 (Prevalence) 未知。
侷限性結節型 CM（肥大細胞瘤 mastocytoma，NCM）
全身性斑丘疹型 CM (generalized maculopapular CM，MPCM)；丘疹斑塊型 CM (papular plaque CM，PPCM)；色素性蕁麻疹 (urticaria pigmentosa，UP)；持久發疹性斑狀微血管擴張 (telangiectasia macularis eruptiva perstans，TMEP)；瀰漫型 CM (diffuse CM，DCM)。
致病機轉 (Pathogenesis)
人類肥大細胞的增生依賴 KIT 配體 (KIT ligand)。Kit 是幹細胞因子 (stem cell factor) 的受體。已在肥大細胞增生症患者的血液與組織中辨識出 c-kit 突變。肥大細胞含有數種與肥大細胞增生症臨床表現相關的藥理活性物質：組織胺 (histamine)（蕁麻疹或腸胃道症狀）、前列腺素 D2 (prostaglandin D2)（潮紅、心血管症狀、支氣管收縮或腸胃道症狀）、肝素 (heparin)（組織出血或骨質疏鬆）、中性蛋白酶／酸性水解酶 (neutral protease/acid hydrolases)（斑塊狀肝纖維化或骨病灶）。
臨床表現與分類
搔抓病灶會使皮膚發癢並出現膨疹 (Darier 徵象，Darier sign)（見下文全身性肥大細胞增生症）。多種藥物能引起肥大細胞去顆粒化 (degranulation) 並釋放藥理活性物質，使皮膚病灶惡化（膨疹與搔癢）並引起潮紅，例如酒精、dextran、polymyxin B、morphine、codeine、scopolamine、d-tubocurarine 與非類固醇抗發炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs)。潮紅發作亦可由熱或冷誘發，並可能伴隨頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉、呼吸困難／喘鳴 (dyspnea/wheezing) 與昏厥。全身性侵犯可能導致吸收不良 (malabsorption) 症狀；門脈高壓 (portal hypertension)。骨痛。神經精神症狀（倦怠及／或易怒）。
皮膚病灶 (Skin Lesions，CM)
侷限性 NCM (Localized NCM) 由斑點至丘疹至結節的病灶（肥大細胞瘤 mastocytoma）（圖 20-17），常為單發；可能多發，但數目少。黃色至棕粉紅色，搔抓時因肥大細胞去顆粒化而變得紅斑性並隆起（膨疹，Darier 徵象）；部分患者病灶會形成水疱。
全身性 PPCM (Generalized PPCM) 棕褐色、偶為偏黃的斑塊，大至 2 至 5 cm，邊界清楚而輪廓不規則。Darier 徵象陽性（圖 20-18）。無脫屑，偶於摩擦後形成水疱。多發生於嬰兒與兒童。
MPCM/UP 棕褐色斑點至略微隆起的棕褐至棕色丘疹（圖 20-19）。散播性，少數或 >100 個並呈廣泛對稱分布。摩擦後出現 Darier 徵象（膨疹）；於嬰兒可能形成水疱。發生於嬰兒期及／或成人新發 (de novo)。鮮紅色的瀰漫性潮紅可自發出現，或於摩擦皮膚後、或於攝取酒精或肥大細胞去顆粒化製劑後出現。
TMEP 雀斑樣、棕色至紅色的斑點（圖 20-20），於陳舊性病灶可見細微的微血管擴張。數百個病灶，分布於軀幹 > 四肢；病灶可能融合。輕柔搔抓即出現膨疹。皮膚劃紋症 (dermatographism)。僅發生於成人且非常罕見。
DCM 大範圍皮膚呈黃色、增厚外觀；「麵團樣 (doughy)」。表面平滑並散在隆起，類似皮革；「假性黃瘤樣肥大細胞增生症 (pseudoxanthomatous mastocytosis)」，皮膚皺褶誇大，尤其在腋下／鼠蹊部。大型水疱可於創傷後或自發出現。DCM 可表現為紅皮症 (erythroderma)（圖 20-21）。非常罕見，發生於所有年齡。
診斷與鑑別診斷
臨床懷疑、Darier 徵象陽性，並以皮膚切片確認。
實驗室檢查 (Laboratory Examinations)
皮膚病理 (Dermatopathology) 真皮中正常外觀的肥大細胞堆積。肥大細胞浸潤可能稀疏（紡錘形 spindle-shaped）或密集聚集（立方形 cuboidal shape），呈血管周圍或結節狀分布。困難病例可採用多種染色與免疫過氧化酶 (immunoperoxidase) 方法（變色性甲苯胺藍 metachromatic toluidine blue 與 Giemsa），如 tryptase 與 c-KIT。
全血球計數 (CBC) 全身性肥大細胞增生症：貧血、白血球增多 (leukocytosis)、嗜酸性球增多 (eosinophilia)。
血液 (Blood) Tryptase 濃度↑、凝血參數。
尿液 (Urine) 皮膚廣泛侵犯的患者可能有 24 小時尿中組織胺排泄增加。
骨骼掃描與影像 (Bone Scan and Imaging) 界定骨骼侵犯（溶骨性骨病灶 lytic bone lesions、骨質疏鬆或骨硬化 osteosclerosis），以及對小腸侵犯進行內視鏡檢查。
骨髓 (Bone Marrow) 抹片及／或切片進行型態學與肥大細胞標記檢查。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
NCM 幼年型黃色肉芽腫 (juvenile xanthogranuloma)、Spitz 母斑 (Spitz nevus)。
潮紅 (Flushing) 類癌症候群 (carcinoid syndrome)。
MPCM/UP、PPCM、TMEP LCH（朗格漢斯細胞組織球增生症）、二期梅毒 (secondary syphilis)、丘疹型類肉瘤 (papular sarcoid)、全身性發疹性組織球瘤 (generalized eruptive histiocytoma)，以及兒童期非 LCH (non-LCH of childhood)。
DCM 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma)、彈性纖維假黃瘤 (pseudoxanthoma elasticum)，以及各種型態的紅皮症。
治療與處置
避免可能引起肥大細胞去顆粒化與組織胺釋放的藥物（見前文）。抗組織胺 (antihistamines)，H1 與 H2 兩者皆可，單獨使用或與 ketotifen 併用。Disodium cromoglycate，200 mg four times a day，可能改善搔癢、潮紅、腹瀉、腹痛與認知功能障礙，但對皮膚病灶無效。Imatinib 適用於具 F522C 位置 KIT 突變的患者，但對其他 KIT 突變無效。Midostaurin 與 avapritinib 經 FDA 核准用於治療侵襲性 SM 與肥大細胞白血病。PUVA 治療對散播性皮膚病灶有效，但復發常見。血管性虛脫 (vascular collapse) 以 epinephrine 治療。NCM 對封閉 (occlusion) 下使用的強效糖皮質類固醇藥膏 (potent glucocorticoid ointments) 或病灶內 triamcinolone acetonide 有反應，但最終可能復發。
預後與追蹤
兒童的多數孤立性肥大細胞增生症 (solitary mastocytosis) 以及全身性 UP 與 PPCM 病例會自發消退。它們罕有全身性侵犯。成人發病的 MPCM/UP 或 TMEP 並伴隨廣泛皮膚侵犯者，發展為全身性肥大細胞增生症的風險較高（見表 20-3）。在幼童，急性而廣泛的去顆粒化可能危及生命（休克 shock）。
圖 20-17：肥大細胞增生症——孤立性肥大細胞瘤 (Solitary mastocytoma，NCM)。一名嬰兒後小腿上單一、邊界界定不清的棕褐色斑塊。用力搔抓時，病灶變得紅斑性、隆起並形成水疱。（經 Jennifer Tan, MD 許可使用。）
圖 20-18：肥大細胞增生症——全身性 (Generalized，PPCM)。一名兒童臀部上多發、平頂的丘疹與棕色至黃色的小斑塊。病灶無症狀。摩擦左臀部其中一個病灶導致膨疹與軸突閃焰 (axon flare)、陽性的 Darier 徵象與搔癢。
圖 20-19：肥大細胞增生症——色素性蕁麻疹 (Urticaria pigmentosa，UP)。一名兒童多發、全身性的棕褐至棕色丘疹。該患者偶有昏厥、腹瀉與喘鳴；檢查發現為全身性肥大細胞增生症。
圖 20-20：肥大細胞增生症——持久發疹性斑狀微血管擴張 (Telangiectasia macularis eruptiva perstans，TMEP)。一名 45 歲女性背部的小型、星狀紅斑性斑點與微血管擴張，該患者患有全身性（惰性）肥大細胞增生症。
圖 20-21：肥大細胞增生症——瀰漫型皮膚肥大細胞增生症 (Diffuse cutaneous mastocytosis，DCM)。此嬰兒的皮膚因浸潤的肥大細胞而呈均勻紅斑性（紅皮症），並有數處被保留、白色的正常皮膚區域。在此孩童身上，紅皮症發作伴隨全身性症狀：昏厥、喘鳴與腹瀉。
表 20-3：肥大細胞增生症的 WHO 修訂版分類 (Revised WHO Classification of Mastocytosis)
表 20-4：皮膚肥大細胞增生症 (CM) 的臨床特徵 (Clinical Features of Cutaneous Mastocytosis)