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化療相關之皮膚不良藥物反應 (ACDR-related to chemotherapy)，ICD-10：T88.7。
- 化療可誘發局部與全身性皮膚毒性，其皮膚表現範圍廣泛，從良性到危及生命皆有。
- 此皮膚不良藥物反應 (ACDR) 可能與用藥過量 (overdose)、藥理性副作用 (pharmacologic side effects)、累積性毒性 (cumulative toxicity)、延遲性毒性 (delayed toxicity) 或藥物間交互作用 (drug–drug interactions) 有關。
- 臨床表現範圍涵蓋從脫髮 (alopecia，見第 31 節) 與甲變化 (nail changes，見第 32 節)，到肢端紅斑 (acral erythema)，常伴隨感覺異常：掌蹠感覺異常 (palmoplantar dysesthesia)（capecitabine、cytarabine、doxorubicin、fluorouracil）。其他值得注意的特徵包括甲溝炎 (paronychia)（圖 23-18A）、睫毛過長 (trichomegaly)（圖 23-18B），以及訊號傳導抑制劑 (signal transduction inhibitors) 如 erlotinib 所引起的痤瘡樣／膿疱性反應 (acneiform/pustular reactions)（圖 23-19A）。黏膜炎 (Mucositis) 也非常常見，常可導致糜爛性疾病 (erosive disease)（圖 23-19B）。
- 化療藥物也會在靜脈藥物外滲 (extravasation) 部位（如 doxorubicin 或 taxol）造成發炎與潰瘍，之後可能繼以皮膚壞死 (skin necrosis)。
- 其他反應包括放射線回憶 (radiation recall) 或放射線增強 (enhancement)（如 methotrexate）、因 methotrexate 用藥過量所致乾癬 (psoriasis) 的糜爛或潰瘍、因 5-fluorouracil 或 fludarabine 所致光化性角化症 (actinic keratosis) 的發炎與剝落，或由 cisplatin 加 5-fluorouracil 所致的糜爛。
- 表 23-7 列出較新的化療藥物，包括「生物製劑 (biologicals)」及其皮膚不良藥物反應 (ACDR)。
臨床表現與分類
下表（表 23-7）依藥物類別列出較新的化療藥物及其皮膚不良藥物反應。
紡錘體抑制劑 (Spindle inhibitor)
紫杉烷類 (Taxanes)：docetaxel、paclitaxel——手足皮膚反應 (hand-foot skin reaction)；合併感覺異常：紅斑性感覺異常 (erythrodysesthesia)；放射線回憶 (radiation recall) 蕁麻疹 (urticaria)、皮疹 (exanthems)、黏膜炎 (mucositis)、脫髮 (alopecia)、甲變化 (nail changes，見第 32 節)；下肢硬皮病樣變化 (scleroderma-like changes)；亞急性皮膚紅斑性狼瘡 (subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)、急性泛發性發疹性膿疱症 (AGEP) 與固定型藥物反應 (fixed drug reaction)（paclitaxel）。
長春花生物鹼 (Vinca alkaloids)：vincristine、vinblastine、vinorelbine——靜脈炎 (phlebitis)、脫髮 (alopecia)、肢端紅斑 (acral erythema)、外滲反應 (extravasation reactions)（包括壞死 necrosis）。
抗代謝藥物 (Antimetabolites)
Fludarabine——蛇行狀血管上方色素沉著 (serpentine supravenous hyperpigmentation)、斑狀／丘疹狀皮疹 (macular, papular exanthem)、黏膜炎 (mucositis)、肢端紅斑 (acral erythema)、副腫瘤性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus)、藥物誘發 SCLE (drug-induced SCLE)。
Cladribine——皮疹 (exanthem)、毒性表皮壞死溶解症 (TEN)、剝脫性皮膚炎 (exfoliative dermatitis)。
Capecitabine——手足皮膚反應 (hand–foot skin reaction)、肢端色素沉著 (acral hyperpigmentation)、掌蹠角皮症 (palmoplantar keratoderma)、化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma)、光化性角化症 (actinic keratoses) 之發炎。
Tegafur——手足皮膚反應 (hand–foot skin reaction)、肢端色素沉著 (acral hyperpigmentation)；急性痘瘡樣糠疹 (pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)、光毒性反應 (phototoxic reactions)。
Gemcitabine——黏膜炎 (mucositis)、脫髮 (alopecia)、斑丘疹狀皮疹 (maculopapular exanthem)、放射線回憶 (radiation recall)、線狀 IgA 大疱性皮膚病 (linear IgA bullous dermatosis)、假性硬皮病 (pseudoscleroderma)、脂肪皮膚硬化症 (lipodermatosclerosis)、丹毒樣斑塊 (erysipelas-like plaques)、假性淋巴瘤 (pseudolymphoma)、淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis)。
Pemetrexed——皮疹 (exanthema)、放射線回憶 (radiation recall)、蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis)。
基因毒性藥物 (Genotoxic agents)
Carboplatin——脫髮 (alopecia)、過敏反應 (hypersensitivity reaction)（紅斑、臉部腫脹、呼吸困難、心搏過速、喘鳴）、掌蹠紅斑 (palmoplantar erythema)、臉部潮紅 (facial flushing)。
Oxaliplatin——過敏反應（同前述）；刺激性外滲反應 (irritant extravasation reaction)；放射線回憶 (radiation recall)。
Liposomal doxorubicin——肢端紅斑 (acral erythema)、掌蹠紅斑性感覺異常 (palmoplantar erythrodysesthesia)、嗜中性球性小汗腺汗腺炎 (neutrophilic eccrine hidradenitis)、色素沉著（藍灰色 blue-gray）、黏膜炎 (mucositis)、脫髮 (alopecia)、皮疹 (exanthems)、放射線回憶 (radiation recall)、紫外光回憶 (ultraviolet light recall)。
Liposomal daunorubicin——脫髮 (alopecia)、黏膜炎 (mucositis)、外滲反應 (extravasation reactions)。
Idarubicin——放射線回憶 (radiation recall)；脫髮 (alopecia)、肢端紅斑 (acral erythema)、黏膜炎 (mucositis)、甲變化 (nail changes)（橫向色素帶 transverse pigmented bands）、外滲反應 (extravasation reactions)。
Topotecan——斑丘疹狀皮疹 (maculopapular exanthem)、脫髮 (alopecia)、嗜中性球性汗腺炎 (neutrophilic hidradenitis)。
Irinotecan——黏膜炎 (mucositis)、脫髮 (alopecia)、苔癬樣反應 (lichenoid reactions)。
訊號傳導抑制劑 (Signal transduction inhibitors)
EGFR 拮抗劑 (EGFR antagonists)：gefitinib、cetuximab、erlotinib、panitumumab——脂漏區域之丘疹膿疱性疹 (papulopustular eruptions in seborrheic areas)、紅斑性斑塊 (erythematous plaques)、微血管擴張 (telangiectasias)；皮膚乾燥 (xerosis)、甲溝炎 (paronychia)；毛髮異常 (hair abnormalities)（睫毛過長 trichomegaly、捲曲 curling、脆弱 fragility，見第 31 節）。通常於開始用藥後一週起始。可以外用抗生素 (topical antibiotics)、類視黃素 (retinoids)（外用或全身性）治療。亦可導致甲溝炎 (paronychia)（圖 23-18A）、睫毛過長 (trichomegaly)（圖 23-18B）、白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)、蕁麻疹 (urticaria)、過敏性休克 (anaphylaxis) 與壞死性遊走性紅斑 (necrolytic migratory erythema)。
多激酶抑制劑 (Multikinase inhibitors)
Imatinib——斑丘疹狀皮疹 (maculopapular exanthem)（臉部、前臂、踝部）、剝脫性皮膚炎 (exfoliative dermatitis)、移植物對抗宿主反應樣反應 (graft-versus-host reaction-like reaction)、結節性紅斑 (erythema nodosum)、血管炎 (vasculitis)、SJS、AGEP；色素減退 (hypopigmentation)、色素沉著 (hyperpigmentation)、毛髮變黑 (darkening of hair)、甲色素沉著 (nail hyperpigmentation)、扁平苔癬樣疹 (lichen planus-like eruption)（皮膚與口腔黏膜）、毛囊性黏液病 (follicular mucinosis)、玫瑰糠疹樣疹 (pityriasis rosea-like eruption)、Sweet 症候群 (Sweet syndrome)、乾癬惡化 (exacerbation of psoriasis)、掌蹠角化過度 (palmoplantar hyperkeratosis)、遲發性皮膚紫質症 (porphyria cutanea tarda)、原發性皮膚 EBV 相關 B 細胞淋巴瘤 (primary cutaneous EBV-related B-cell lymphoma)。
Dasatinib 與 nilotinib——局部與泛發性紅斑 (localized and generalized erythema)、斑丘疹狀皮疹 (maculopapular exanthem)、黏膜炎 (mucositis)、搔癢 (pruritus)、剝脫 (exfoliation)、脫髮 (alopecia)、皮膚乾燥 (xerosis)、「痤瘡 (acne)」、蕁麻疹 (urticaria)、脂層炎 (panniculitis)、Sweet 症候群 (Sweet syndrome)。
Sorafenib 與 sunitinib——疹／脫屑 (rash/desquamation)、手足皮膚反應 (hand-foot skin reaction)、疼痛、脫髮 (alopecia)、黏膜炎 (mucositis)、皮膚乾燥 (xerosis)、潮紅水腫 (flushing edema)、脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis)、皮膚黃染 (yellow skin coloration)（sunitinib，開始用藥後一週）、甲下線狀出血 (subungual splinter hemorrhages)、壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)、鱗狀細胞癌 (SCC)（角化棘皮瘤型 KA-type）與發疹性黑色素細胞病灶 (eruptive melanocytic lesions)（sorafenib）。
蛋白酶體抑制劑 (Proteasome inhibitor)
Bortezomib——紅斑性結節與斑塊 (erythematous nodules and plaques)、麻疹樣皮疹 (morbilliform exanthem)、潰瘍 (ulceration)、血管炎 (vasculitis) 與 Sweet 症候群 (Sweet syndrome)。
免疫調節劑 (Immune Modulators)
Ipilimumab（CTLA-4 抗體）——免疫介導性副作用 (immune-mediated side effects)：斑狀與丘疹狀疹 (macular and papular eruption)、搔癢 (pruritus)、肝炎 (hepatitis)、白斑 (vitiligo)、甲狀腺低下 (hypothyroidism)、腸結腸炎 (enterocolitis)、肝炎 (hepatitis)、SJS/TEN。
Pembrolizumab 與 Nivolumab（PD-1 受體抗體）——免疫介導性副作用 (immune-mediated side effects)：斑狀與丘疹狀疹 (macular and papular eruption)（圖 23-19A）、搔癢 (pruritus)、白斑 (vitiligo)、甲狀腺低下 (hypothyroidism)、腸結腸炎 (enterocolitis)、肝炎 (hepatitis)、黏膜炎 (mucositis)（圖 23-19B）。
BRAF 抑制劑 (BRAF inhibitors)
Vemurafenib——疹 (rash)（68%）、關節痛 (arthralgias)、光敏感性 (photosensitivity)（42%）、鱗狀細胞癌 (SCC)（23%，多數發生於最初數月內）。
Dabrafenib——發熱 (pyrexia)、頭痛 (headaches)、疹 (rash)。
註：
a 此處僅列出皮膚不良反應。
b 手足皮膚反應 (Hand–foot skin reaction)：紅斑、過度角化伴紅斑暈、觸痛，侷限於指尖、足趾與足跟的受壓部位。
來源：彙整自 Haidary N et al. J Am Acad Dermatol. 2008;58:545。請注意此表亦經作者補充。
圖 23-18：對 EGFR 拮抗劑 erlotinib 之 ACDR。(A) 甲周紅斑與脫屑 (Periungal erythema and scaling)，常見於藥物誘發之甲溝炎 (drug-induced paronychia)。(B) 睫毛過長 (Trichomegaly)。患者於皮膚癌監測檢查時主訴此情形。
圖 23-19：對免疫調節劑之 ACDR。(A) 一位接受 pembrolizumab 治療的患者，於紅斑背景上出現融合性斑狀與丘疹狀皮疹 (confluent macular and papular exanthema)。(B) 黏膜炎 (Mucositis) 可能是難以治療的症狀。沿著整個下唇全長可見糜爛 (erosions)。
表 23-7：較新的化療藥物及其皮膚不良藥物反應 (ACDR)。